就在刘玄犹豫不决的时候，冯异向刘秀献计，一定要想办法巴结左丞相曹竟及其子尚书曹诩，刘秀听从了冯异的建议，“厚结纳之”，在曹诩的协助下，刘秀才得以被派到河北，从而有了用武之地，更始元年（23年）十月，更始帝刘玄遣刘秀行大司马事北渡黄河，镇慰河北州郡。路上，刘秀的挚交邓禹杖策北渡，追赶上刘秀，对刘秀言：“刘玄必败，天下之乱方起，劝刘秀“延揽英雄，务悦民心，立高祖之业，救万民之命，以公而虑，天下不足定也！”
邓禹的话正合刘秀的心意。刘秀到河北后不久，前西汉赵缪王之子刘林即拥戴一个叫做王郎的人在邯郸称帝，而前西汉在河北的另一宗室、广阳王之子刘接也起兵相应刘林。
一时间，刘秀的处境颇为艰难，甚至有逃离河北之心，幸得上谷、渔阳两郡的支持，尤其是上谷太守耿况之子、少年英雄耿弇，一身豪气，对刘秀言道：“渔阳、上谷的突骑足有万骑，发此两郡兵马，邯郸根本不足虑。”刘秀高兴地指着耿弇道：“是我北道主人也！”
不久，刘秀率军在更始帝派来的尚书令谢躬和真定王刘杨的协助下，取得南栾之战胜利，攻破了邯郸，击杀了王郎等人。[22]值得一提的是，为了促成和真定王刘杨的联盟，刘秀亲赴真定王府，以隆重的礼仪迎娶了刘杨的外甥女——郭圣通，此时距刘秀在宛城迎娶阴丽华尚不足一年。
见刘秀在河北日益壮大，更始帝极为不安，他遣使至河北，封刘秀为萧王，令其交出兵马，回长安领受封赏，同时令尚书令谢躬就地监视刘秀的动向，并安排谢躬做幽州牧，接管了幽州的兵马。刘秀以河北未平为由，拒不领命。不久，刘秀授意手下悍将吴汉和岑彭利用谢躬兵败于尤来军之机袭取邺城，将其斩杀，其兵马也为刘秀所收编。而更始帝派到河北的幽州牧苗曾与上谷等地的太守韦顺、蔡允等也被吴汉、耿弇等人所收斩。自此，刘秀与更始政权公开决裂。
刘秀发幽州十郡突骑与占据河北州郡的铜马、尤来等农民军激战，经过激战，迫降了数十万铜马农民军，并将其中的精壮之人编入军中，实力大增，当时关中的人都称河北的刘秀为“铜马帝”。与此同时，他还派邓禹西入关中，派冯异攻打朱鲔等镇守的洛阳。
更始三年（25年），冯异、寇恂等报告在洛阳城外取胜的消息，诸将便借机提议为刘秀上尊号，刘秀拒绝，率军回到蓟县，继续追剿尤来军。将其剿灭后南下洛阳，途中群臣多次劝进，都被拒绝，直到耿纯点出了刘秀不称帝会让追随他的士大夫失望离心的道理后，刘秀才有意听从劝进。行至鄗城（今河北省邢台市柏乡县固城店镇），刘秀召见冯异，冯异也大力劝进，恰逢此时关中儒生强华（刘秀早年在太学读书时的同舍生）来献《赤伏符》，中有“刘秀发兵捕不道，四夷云集龙斗野，四七之际火为主”的谶语，群臣以此为据，再次劝进，刘秀终于答应。六月己未日（8月5日），刘秀在鄗城千秋亭即皇帝位，建元建武。为表重兴汉室之意，刘秀建国仍然使用“汉”的国号，史称后汉（唐末五代之后也根据都城洛阳位于东方而称刘秀所建之汉朝为东汉），刘秀是为汉世祖光武皇帝。
刘秀称帝后，于建武元年（25年）八月抵达河阳，调遣吴汉等将领包围困守洛阳的朱鲔。朱鲔担心刘秀因杀兄之仇而不放过他，数月都不投降。刘秀表示“举大事者不忌小怨”，派人向朱鲔保证如果投降，则决不清算，“官爵可保”，朱鲔遂降，刘秀履行诺言，封其为平狄将军、扶沟侯。十月，刘秀进入洛阳，定都于此。
此时的长安极度混乱，赤眉军拥立傀儡小皇帝刘盆子建立了建世政权，拥兵三十万众，进逼关中，更始遣诸将与赤眉大军交战，均大败而归，死伤甚重，三辅震动。不久，更始向赤眉请降，获封为长沙王，后为赤眉缢杀。刘秀闻绿林、赤眉两大起义军发生了火并，也派邓禹西入关中，以观时变。
此间，三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，赤眉数十万大军拥在长安，不日粮草即告匮乏，只得撤出长安西走陇右以补充粮草，结果为割据陇右的隗嚣所败，恰是严冬，“逢大雪，坑谷皆满，士多冻死”，赤眉数十万大军只得东归再次折回长安，并击败了进驻那里的邓禹军，迫使其退出长安，但此时的赤眉军也遭受了极大的消耗。
见邓禹的西征军不利，刘秀遣冯异前往关中，代替邓禹指挥西征大军。冯异到后，邓禹联合冯异部与赤眉再战，结果再次大败，冯异只率少数人弃马步行才得脱身归营，而邓禹则败走宜阳。冯异收拢归散的部下，坚壁清野，待机再战。不久，冯异军与赤眉再次大战于崤底（今渑池西南），双方均倾众而出，一直大战到太阳偏西。在此之前，冯异提前选精壮之士化妆成赤眉军，伏于道路两侧，此时见双方皆已力衰，作为伏兵杀出，赤眉军惊溃大败，被冯异迫降者八万余人。崤底之战使赤眉军再遭重创，加之粮草已尽，不得已再次转向东南方，力图补充粮草和人马，摆脱困境。
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