早在崤底之战前，刘秀鉴于关中大饥，人相食而隗嚣的重兵又陈于西方的局面，料赤眉必向东或南方向运动，遂遣破奸将军侯进等屯新安（今渑池东），建威大将军耿弇屯宜阳（今宜阳西），在东、南两个方向堵截赤眉东归或南下之路。不久，刘秀得知冯异在崤底大破赤眉，而赤眉军主力十多万众南下走宜阳，刘秀乃亲自引大军驰援宜阳一线，与耿弇等人会合，共同阻击赤眉南下。刘秀亲率六军，于宜阳前线将大军摆开阵势，大司马吴汉精兵于最前，中军在其后，骁骑兵和带甲武士分陈于左右两侧。
赤眉军兵士疲敝，粮草缺乏，士气低落到了极点，自崤底失败后一路从关中折向南，至宜阳，正迎面撞上刘秀布下的重兵，兵困粮乏的赤眉军根本无力再战，而后面又有冯异的大军，再回关中已无可能。在已陷入绝境的情况下，尚有十几万兵马的赤眉军被迫在宜阳请降，并向刘秀呈上了得自更始帝之处传国玉玺和更始帝的七尺宝剑。赤眉降后，上缴的兵器和甲胄堆放在宜阳的城西，与旁边的熊耳山（山名，因似熊耳而得名，在宜阳以东）一样高。至此，起自新莽天凤五年，纵横山东十余年的赤眉军被刘秀扼杀在了血泊之中。
在与赤眉军在关中激战的同时，刘秀在关东（即函谷关以东）一线亦派遣以虎牙将军盖延为首的诸将对梁王刘永进行了东征。刘永，西汉梁孝王刘武的八世孙，其家世代为梁王，据梁地，故在梁地素有威名，声望极大。王莽摄政之时，其父梁王刘立因结连平帝外家卫氏，被王莽所杀。更始帝立，刘永复被册封为梁王，据旧地。后更始政乱，刘永遂据国起兵，以其弟刘防为辅国大将军，招揽沛人周建等豪杰为其将帅，攻下齐阴、山阴、沛、楚、淮阳、汝南等二十八城，并遣使拜董宪为翼汉大将军（后又封海西王）、张步为辅汉大将军（后又封齐王），与共连兵，遂专据东方。
更始败亡之后，刘永自称天子，在睢阳登基。对于刘秀来说，近在东方睢阳的刘永是对其威胁最大的军事集团，刘永所在的睢阳距洛阳近在咫尺，时刻威胁着京师洛阳的安全。
自建武二年（26年）始，刘秀先后派虎牙将军盖延和建威大将军耿弇分别平定了割据睢阳的刘永和青州的张步，特别是耿弇与齐王张步的战斗，极为惨烈，“城中沟堑皆满，八九十里僵尸相属”。此间，刘秀还亲征海西王董宪，于桃城之战大获全胜。到建武六年（30年）初，关东基本上为刘秀所定。
自建武元年（25年）至建武六年（30年）初，经过近六年的东征西讨，刘秀已经基本上控制了除陇右和巴蜀之外的广大中原之地，基本上统一了中国的东方，与西北陇右的隗嚣、西南巴蜀的公孙述形成了鼎足之势。
建武六年（30年）四月，光武帝至长安，告隗嚣将派建威大将军耿弇等七将军从陇西攻蜀。隗嚣反对，并派大将王元率兵据陇坻（今陕西陇县西北），伐市塞道阻止汉军进攻。四月，汉军沿渭北平原翻陇山仰攻陇坻，结果大败。王元跟踪追击，幸马武率精骑断后，使汉军得以撤回。刘秀留耿弇守漆县（今陕西彬县），冯异守栒邑（今陕西旬邑东北），祭遵守沂县（今陕西陇县南），另调吴汉由洛阳西进，在长安集结兵力。隗嚣乘胜派行巡攻栒邑，王元取肝县，均被击败。
时割据河西的窦融已归附刘秀，进攻金城（今甘肃兰州市西北），击破助隗嚣的羌族豪强何封等部，隗嚣腹背受敌。隗嚣大将马援也在隗嚣反汉时归附于汉。光武帝给其精骑五千，招降隗嚣部属和羌族豪长，从内部分化瓦解隗嚣。隗嚣上书刘秀表示亲善，企图以此作为缓兵之计，未遂。即派使向公孙述称臣。
建武七年（31年）春，公孙述立隗嚣为朔宁王，出兵援陇。秋，隗亲率步骑三万进攻安定郡（郡治高平，今宁夏固原），进至阴架（今甘肃泾川东）。另派部队进攻肝县，企图夺取关中，冯异、祭遵分别击败。次年春，来歙率军二千，秘密从番须、回中，袭占略阳，威胁嚣所据冀县。
隗嚣集中精锐反攻略阳数月未克。闰四月，刘秀利用隗嚣顿兵坚城、士卒疲惫之机，进兵高平第一城，窦融也率河西步骑数万前来会师。汉军分路挺进陇山，招降瓦亭守将牛邯等隗嚣大将十三人。属县十六、军队十余万皆降，略阳围解。隗嚣率残部逃奔西城。汉军占领天水郡。适值农民军余部复起，京师骚动，刘秀赶回洛阳。
同年十一月，岑彭水灌西城时，隗嚣部将王元、行巡、周宗率蜀援军五千人赶到，从高地反击，汉军措手不及，王元等突入西城，迎隗嚣入冀。时汉军补给困难，粮食已尽，各部被迫出陇西。隗嚣收拾残部，一时又夺占陇西数郡。九年正月，隗嚣死。部众拥立其少子隗纯为王。
建武十年（34年）八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城。十月，来歙、盖延攻破落门，王元只身逃奔公孙述，隗纯等投降。陇西至此平定。
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